艾伏尼布 (Ivosidenib,Aivodx)

艾伏尼布的說明書

艾伏尼布(Ivosidenib)是一種口服異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑，可誘導惡性細胞分化並抑制腫瘤生長，適用於經FDA批准的檢測確認具有敏感性IDH1突變的成人患者。

適應症

本品適用於採用充分驗證的檢測方法診斷為攜帶敏感性異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變的復發或難治性急性骨髓性白血病（AML）成人患者。

IDH1突變檢測的要求詳見用法用量。

本品為臨床急需藥物，基於國外單臂臨床試驗的緩解率以及中國受試者的藥代動力學數據獲得附條件批准上市。本品治療中國患者的療效和安全性尚需上市後進一步確認。

藥品概述

用法用量

患者選擇

在為復發或難治性急性骨髓性白血病（AML）成人患者開始使用本品治療前，必須採用充分驗證的檢測方法在患者的骨髓或周邊血液中確認存在異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）突變。只有經醫院或實驗室確認IDH1突變狀態為陽性的患者才有資格接受治療。需要在使用世吉士藥業（蘇州）有限公司指定實驗室的研究性伴隨診斷試劑再次檢測IDH1突變狀態，以確認存在IDH1突變後方可繼續治療。

推薦劑量

本品的推薦劑量為500mg口服每日一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。無疾病進展或不可接受毒性的患者應至少接受6個月的治療，以充分觀察臨床緩解。

給藥說明

本品可與食物同服或不同服。服用本品時應避免高脂餐食，以防止血藥濃度升高。

請勿剝開或壓碎本品。

本品應每天在同一時間服用。

如果服藥後發生嘔吐，請勿額外補服；按下一劑預定時間繼續服用。

如果漏服或未在預定時間服藥，應盡快補服，除非距離下一劑預定時間不足12小時。在這種情況下，應跳過漏服的劑量，次日起恢復常規服藥計劃。請勿在12小時內服用兩劑。

毒性監測

治療第一個月的每週監測全血細胞計數和生化指標，第二個月每兩週一次，此後每月一次。

治療第一個月每週監測肌酸磷酸激酶（CPK）。

治療前三週至少每週進行一次心電圖（ECG），此後至少每月一次。及時處理任何異常發現。

針對毒性的劑量調整

應根據不良反應的嚴重程度暫停給藥或減量。

分化症候群

如果懷疑發生分化症候群，應給予全身性皮質類固醇並啟動血流動力學監測，直至症狀消退並持續至少3天。

如果儘管接受了全身性皮質類固醇治療，但嚴重體徵和/或症狀仍持續超過48小時，應暫時中斷本品治療。

當體徵和症狀改善至2級或更低時恢復治療。

非感染性白血球增多（WBC計數>25×10⁹/L，或較基線WBC計數增加>15×10⁹/L）

如有臨床指徵，根據機構指南給予羥基脲，必要時進行白血球分離術。

如果接受羥基脲治療後白血球增多仍持續存在，應暫時中斷本品治療。待白血球增多消退後以500mg每日一次恢復治療。

白血球增多消退後逐漸減停羥基脲。

QTc間期延長（480–500msec）

暫時中斷本品治療。

根據臨床指徵監測並糾正電解質。

審查並調整已知可延長QTc間期的聯合用藥。

當QTc間期恢復至≤480msec時，以500mg每日一次恢復治療。

QTc間期延長消退後至少每週監測ECG，持續2週。

QTc間期延長（>500msec）

暫時中斷本品治療。

根據臨床指徵監測並糾正電解質。

審查並調整已知可延長QTc間期的聯合用藥。

當QTc間期恢復至基線30msec以內或≤480msec時，以250mg每日一次恢復治療。

QTc間期延長消退後至少每週監測ECG，持續2週。

如果確定QTc間期延長有其他原因，可考慮將劑量重新增加至500mg每日一次。

QTc間期延長伴危及生命的心律失常

永久停用本品。

吉蘭-巴雷症候群

永久停用本品。

其他治療相關的3級或以上毒性

暫時中斷本品治療，直至毒性緩解至2級或以下。

以250mg每日一次恢復治療；如果毒性緩解至1級或以下，重新增加至500mg每日一次。

如果3級或以上毒性復發，永久停用本品。

與強效CYP3A4抑制劑聯合使用時的劑量調整

如果無法避免與強效CYP3A4抑制劑聯合給藥，應將本品劑量減少至250mg每日一次。停用強效CYP3A4抑制劑至少5個排除半衰期後，劑量可重新增加至推薦的500mg每日一次。

特殊人群用藥

避孕

有生育能力的女性患者以及有生育能力女性伴侶的男性患者在治療期間和末次給藥後至少1個月內應使用有效的避孕措施。由於與本品聯合使用可能降低激素類避孕藥的血藥濃度，患者在治療期間和末次給藥後至少1個月內應使用替代避孕方法。有生育能力的女性在開始使用本品治療前應進行妊娠試驗。

妊娠

孕婦使用本品可能對胎兒造成傷害。如果在本品治療期間發生妊娠，或患者服用本藥時懷孕，應告知患者對胎兒的潛在風險。

哺乳

尚無關於本品或其代謝產物是否存在於人乳中、對母乳餵養嬰兒的影響或對乳汁分泌影響的數據。由於許多藥物可分泌至人乳中，且考慮到母乳餵養嬰兒可能發生嚴重不良反應，建議女性在本品治療期間和末次給藥後至少1個月內停止哺乳。

生育力

尚未使用本品進行動物或人類生育力毒性研究。

肝功能損害

輕度或中度肝功能損害（Child-Pugh A或B）患者無需調整劑量。

艾伏尼布在重度肝功能損害（Child-Pugh C）患者中的藥代動力學和安全性尚不清楚。在預先存在重度肝功能損害的患者中開始治療前，應權衡風險和潛在獲益。

腎功能損害

輕度或中度腎功能損害（eGFR ≥30mL/min/1.73m²，MDRD）患者無需調整劑量。

艾伏尼布在重度腎功能損害（eGFR＜30mL/min/1.73m²，MDRD）或需要透析的患者中的藥代動力學和安全性尚不清楚。在預先存在重度腎功能損害或需要透析的患者中開始治療前，應權衡風險和潛在獲益。

老年用藥

老年患者無需調整劑量。

兒童用藥

尚無本品在18歲以下患者中使用的臨床數據。

副作用

最常見的不良反應（≥20%），包括實驗室異常，為：血紅素降低、疲勞、關節痛、血鈣降低、血鈉降低、白血球增多、腹瀉、血鎂降低、水腫、噁心、呼吸困難、尿酸升高、血鉀降低、鹼性磷酸酶升高、黏膜炎、天門冬胺酸轉胺酶升高、血磷酸鹽降低、心電圖QT間期延長、皮疹、肌酐升高、咳嗽、食慾減退、肌痛、便秘和發熱。

禁忌症

已知對活性成分或任何輔料過敏者禁用本品。

警告和注意事項

分化症候群

在臨床試驗中，接受艾伏尼布錠治療的復發或難治性AML患者中，分化症候群的發生率為19%（34/179）。

分化症候群與骨髓細胞的快速增殖和分化相關，若不治療可能危及生命或致命。接受治療的患者中出現的體徵和症狀包括非感染性白血球增多、周邊性水腫、發熱、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺部炎症、心包積液、皮疹、液體超負荷、腫瘤溶解症候群和肌酐升高。在發生分化症候群的34例復發或難治性AML患者中，27例（79%）在治療期間或暫時中斷本品治療後恢復。分化症候群通常發生在開始治療後1天至3個月內，可能不伴有白血球增多。

如果懷疑發生分化症候群，應每12小時靜脈給予地塞米松10mg（或等效劑量的口服或腸外皮質類固醇），並啟動血流動力學監測，直至症狀消退。如果出現非感染性白血球增多，根據臨床指徵給予羥基脲治療或進行白血球分離術。症狀消退後，繼續皮質類固醇治療至少3天，然後再逐漸減量皮質類固醇和羥基脲。過早停用皮質類固醇和/或羥基脲可能導致分化症候群復發。如果儘管接受了皮質類固醇治療，但嚴重體徵和/或症狀仍持續超過48小時，應暫時中斷本品治療，直至症狀和體徵的嚴重程度改善至非重度。

QTc間期延長

使用本品治療的患者可能發生QTc間期延長和室性心律不整。在一項納入258例使用本品治療的惡性血液病患者的臨床試驗中，9%的患者出現QTc間期>500msec，14%的患者出現QTc較基線增加60msec。1例患者發生了與本品相關的室顫。該臨床試驗排除了基線QTc≥450msec（除非是由於預先存在的束支傳導阻滯）、長QT症候群或未控制或嚴重心血管疾病的患者。

本品與已知可延長QTc間期的藥物（例如抗心律不整藥、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥、5-HT₃受體拮抗劑）和CYP3A4抑制劑聯合使用可能增加QTc間期延長的風險。密切監測ECG和電解質。先天性長QTc症候群、充血性心臟衰竭、電解質異常或正在服用已知可延長QTc間期藥物的患者可能需要更頻繁的監測。

如果QTc增加至>480msec且<500msec，應暫時中斷本品治療。如果qtc增加至≥500msec，應暫時中斷治療並隨後減量。對於出現qtc間期延長伴危及生命的室性心律不整體徵或症狀的患者，永久停用本品。

吉蘭-巴雷症候群

在臨床研究中，接受本品治療的患者中吉蘭-巴雷症候群的發生率1%（2/258）。監測服用本品的患者是否出現新的運動性和/或感覺性神經病變的體徵或症狀，例如單側或雙側無力、感覺改變、感覺異常或呼吸困難。對於診斷為吉蘭-巴雷症候群的患者，永久停用本品。

低鉀血症

在中國臨床研究中，接受本品治療的患者中低鉀血症的發生率為50%（15/30）。在治療前和治療期間常規監測電解質水平，並檢查是否存在低鉀血症。在治療前或治療期間如發生低鉀血症，應及時糾正並加強電解質監測。對於低鉀血症患者，應監測QTc間期延長，並根據處理其他治療相關毒性的一般原則以及QTc間期延長的指南，酌情調整本品劑量或暫時中斷治療。

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